Un petit ARN de Pseudomonas aeruginosa régule les infections chroniques et aiguës

Jul 29, 2023

Nature volume 618, pages 358-364 (2023)Citer cet article

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La capacité de basculer entre différents modes de vie permet aux bactéries pathogènes de prospérer dans diverses niches écologiques1,2. Cependant, une compréhension moléculaire de leurs changements de mode de vie au sein de l’hôte humain fait défaut. Ici, en examinant directement l’expression des gènes bactériens dans des échantillons d’origine humaine, nous découvrons un gène qui orchestre la transition entre une infection chronique et aiguë chez le pathogène opportuniste Pseudomonas aeruginosa. Le niveau d'expression de ce gène, nommé ici sicX, est le plus élevé des gènes de P. aeruginosa exprimés dans les infections de plaies chroniques humaines et de mucoviscidose, mais il est exprimé à des niveaux extrêmement faibles au cours d'une croissance standard en laboratoire. Nous montrons que sicX code pour un petit ARN fortement induit par des conditions de faible teneur en oxygène et régule de manière post-transcriptionnelle la biosynthèse de l'ubiquinone anaérobie. La suppression de sicX fait passer P. aeruginosa d'un mode de vie chronique à un mode de vie aigu dans plusieurs modèles d'infection chez les mammifères. Notamment, sicX est également un biomarqueur de cette transition chronique à aiguë, car il s’agit du gène le plus régulé négativement lorsqu’une infection chronique se disperse pour provoquer une septicémie aiguë. Ce travail résout une question vieille de plusieurs décennies concernant la base moléculaire sous-jacente au passage de chronique à aiguë chez P. aeruginosa et suggère que l'oxygène est le principal facteur environnemental de létalité aiguë.

De nombreuses bactéries pathogènes peuvent coloniser leurs hôtes et persister de manière chronique. Dans certains cas, les bactéries se propagent depuis les sites d’infection initiaux vers d’autres parties du corps, entraînant des maladies systémiques aiguës. Une question centrale en biologie est de comprendre les mécanismes moléculaires et les signaux environnementaux contrôlant ce changement de mode de vie. Le pathogène humain opportuniste P. aeruginosa peut provoquer des infections aiguës et chroniques notoirement difficiles à traiter. P. aeruginosa existe sous forme de cellules uniques (mode de vie planctonique) ou d'agrégats enfermés dans une matrice (mode de vie biofilm), qui sont considérés comme favorisant les infections aiguës et chroniques, respectivement. Par conséquent, les études en laboratoire se sont traditionnellement concentrées sur l’étude de la transition biofilm-plancton de P. aeruginosa in vitro, dans le but de comprendre les changements de mode de vie de cet agent pathogène chez l’homme. Des décennies de travail ont montré comment des systèmes de régulation mondiaux tels que le deuxième messager cyclique di-GMP3,4,5 et le système Gac – Rsm2,6,7,8,9,10,11,12 contrôlent la transition biofilm-planctonique de P. . aeruginosa in vitro, fournissant des informations essentielles sur le cycle biologique de cette bactérie. Cependant, jusqu’à présent, la manière dont P. aeruginosa réagit aux signaux environnementaux et modifie en conséquence le mode de vie de l’infection au sein de l’hôte mammifère reste incertaine. Dans cette étude, nous avons comblé cette lacune dans les connaissances en exploitant les transcriptomes de P. aeruginosa acquis à partir d'échantillons d'origine humaine pour découvrir et caractériser mécanistiquement un nouveau petit ARN, appelé inducteur d'ARNs de l'infection chronique X (SicX), qui régit l'infection chronique de P. aeruginosa. ou une décision aiguë lors d'une infection par un mammifère.

Nous avons précédemment obtenu des transcriptomes haute résolution de P. aeruginosa à partir d'échantillons d'infection humaine, notamment des échantillons d'expectorations de patients atteints de mucoviscidose et des échantillons de débridement de patients présentant des plaies chroniques13,14. À l’aide de méthodes d’apprentissage automatique, nous avons identifié 30 gènes de P. aeruginosa dont les niveaux d’expression différencient collectivement la croissance de P. aeruginosa chez l’homme de celle en laboratoire13. Plus de la moitié de ces gènes ne sont pas caractérisés, ce qui met en évidence une lacune importante dans les connaissances sur la biologie des infections humaines à P. aeruginosa. Ces gènes de fonction inconnue comprennent le PA1414 (étiquette de locus dans la souche P. aeruginosa PAO1), dont le niveau d'expression chez l'homme était 222 fois plus élevé que celui en laboratoire, et son niveau d'expression est le plus élevé des gènes de P. aeruginosa exprimés. lors d’une infection humaine (Fig. 1a). Nous avons ensuite comparé l'abondance relative (transcripts par million (TPM)) des transcrits de PA1414 avec celles d'autres transcrits codant pour des protéines (5 893 gènes) et non codants (199 ARNs)15 (Fig. 1b). En moyenne, les transcrits PA1414 représentaient 13,85 % du TPM dans les transcriptomes de P. aeruginosa acquis à partir d'échantillons d'infections chroniques humaines, et notamment, ils constituaient près de 50 % du TPM total dans certains cas. Cependant, le niveau d'expression de PA1414 était extrêmement faible chez P. aeruginosa cultivé dans des conditions in vitro standards. PA1414 est un petit gène (234 paires de bases de long) de fonction inconnue. L'examen de 261 génomes complets de P. aeruginosa a identifié 258 orthologues de PA1414 (Fig. 1c et Données étendues, Fig. 1), et aucun homologue n'a été identifié chez d'autres espèces de Pseudomonas ou d'autres organismes. Les séquences d'ADN des orthologues de PA1414, y compris leurs régions promotrices en amont, sont hautement conservées (Fig. 1d), ce qui suggère que PA1414 a une fonction conservée et que la régulation de son expression est universelle dans tous les isolats de P. aeruginosa.