L'association de l'hydroxychloroquine et de 2

Jul 19, 2023

Cell Death Discovery volume 8, Numéro d'article : 286 (2022) Citer cet article

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Le 2-désoxyglucose (2-DG) peut être utilisé dans la recherche antitumorale en inhibant la glycolyse et en favorisant la voie du stress du réticulum endoplasmique (ERS), mais son application clinique est limitée en raison d'effets secondaires limitant la dose et des chances de survie des cellules cancéreuses par autophagie protectrice. . Par conséquent, notre recherche a examiné si la combinaison de l’hydroxychloroquine (HCQ), un médicament inhibiteur de l’autophagie approuvé par la FDA, et du 2-DG constitue une stratégie thérapeutique prometteuse. Nous rapportons ici que l'HCQ combinée au 2-DG peut inhiber davantage la viabilité et la migration et induire l'apoptose des cellules tumorales du sein par rapport à d'autres médicaments individuels. La combinaison du 2-DG et du HCQ peut réduire considérablement la taille de la tumeur transplantée et les métastases des cellules tumorales du poumon et du foie in vivo. Au niveau cellulaire, HCQ a supprimé la formation d'autolysosomes et a mis fin au processus d'autophagie induit par l'ERS médié par la 2-DG, entraînant une accumulation continue de protéines mal repliées dans le réticulum endoplasmique, qui a généré une ERS soutenue via le PERK-eIF2α-ATF-4-. CHOP et déclenché la transformation d’un processus de survie vers la mort cellulaire. Nos recherches ont renforcé l’intérêt des recherches sur les perturbateurs métaboliques dans le cancer du sein triple négatif et ont souligné le potentiel de l’association du 2-DG et de l’HCQ comme traitement anticancéreux.

Le cancer du sein est l’une des tumeurs les plus fréquemment diagnostiquées chez la femme [1]. Malgré l'application clinique de nouvelles techniques telles que la détection précoce, l'imagerie et la thérapie ciblée, un grand nombre de femmes meurent chaque année de la progression du cancer du sein [2]. Les tumeurs du sein canin (CMT) sont également l’un des types de tumeurs à forte incidence chez les chiens non stérilisés [3]. Les CMT sont l'un des meilleurs modèles animaux pour étudier les tumeurs humaines car ils partagent des caractéristiques physiologiques, génétiques et épidémiologiques similaires [4]. Cependant, les médicaments de chimiothérapie actuellement utilisés sont limités en raison de leurs forts effets secondaires cytotoxiques et de leur résistance aux médicaments (5, 6). Ainsi, de nouvelles stratégies thérapeutiques sûres et efficaces sont nécessaires de toute urgence.

Les cellules cancéreuses sont plus susceptibles d’obtenir de l’énergie du glucose par glycolyse que les cellules normales, qui produisent de l’ATP par phosphorylation oxydative [7]. Par conséquent, la suppression de la glycolyse est considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle efficace pour les tumeurs du sein [8].

Le 2-désoxyglucose (2-DG) est un analogue du glucose et il peut se lier aux transporteurs de glucose, qui sont des protéines clés pour l'absorption du glucose, pour inhiber de manière compétitive l'absorption du glucose et inhiber davantage la glycolyse (9, 10). De plus, le 2-DG-GDP est un produit en aval du métabolisme du 2-DG, qui peut interférer avec la glycosylation liée à l'azote en raison de sa similitude avec la structure du mannose-GDP (11). Par conséquent, la 2-DG peut également induire l’accumulation continue de protéines dépliées/mal repliées dans le réticulum endoplasmique (RE), ce qui pourrait provoquer un stress sur le réticulum endoplasmique (ERS) et la mort ultérieure (12, 13). D'autre part, l'ERS active l'autophagie protectrice et médie l'élimination des protéines et organelles défectueuses, ce qui peut expliquer pourquoi la monothérapie à la 2-DG a donné peu de résultats positifs (14, 15).

L'hydroxychloroquine (HCQ) est largement utilisée dans le traitement de maladies cliniques, notamment la rhumatologie et les maladies infectieuses [16, 17]. De plus, des recherches récentes montrent le rôle positif de l'HCQ dans la recherche en oncologie, car elle peut inhiber l'autophagie en désacidifiant les lysosomes (18, 19).

Dans cette étude, nous montrons que le traitement combiné de HCQ et de 2-DG a un effet synergique sur l'inhibition de la viabilité des cellules 4T1 (origine souris) et des cellules CMT-7364 (origine canine) sous le mécanisme d'inhibition de l'autophagie et d'ERS soutenu.

Comme indiqué précédemment, l'HCQ et la 2‐DG sont cytotoxiques pour diverses cellules cancéreuses (12, 19). Pour explorer de manière plus complète le mode d'action des médicaments sur différentes espèces de tumeurs du sein, nous avons choisi les cellules CMT-7364 et 4T1, qui sont toutes des modèles généralement appliqués aux tumeurs du sein humaines. Les cellules traitées avec des concentrations croissantes de HCQ ou de 2‐DG ont montré une diminution de la viabilité dose-dépendante (Fig. 1A, B). Les valeurs IC50 des cellules CMT-7364 et 4T1 traitées avec HCQ étaient toutes deux > 50 μM. Sur la base de ces résultats et des rapports précédents, nous avons choisi 10 μM de HCQ pour des études ultérieures. Contrairement au 2-DG seul, 10 µM de HCQ combinés à différentes concentrations de 2-DG ont augmenté la cytotoxicité (Fig. 1B). La CI50 du 2-DG dans les cellules CMT-7364 et 4T1 était approximativement égale à 0,9853 et 0,7360 mM, respectivement. Sur la base de ces résultats, 1 mM de 2-DG a été utilisé pour d'autres expériences.